为什么锁定细胞表面特异性膜蛋白这么难？

细胞表面蛋白是细胞的“门户”和“通信接口”，承载了约60%的药物靶点。然而，在浩如烟海的膜蛋白质组中锁定真正的癌症标志物，就像在黑夜中试钥匙。传统方法往往要先筛出上万个候选分子，再耗时数月甚至数年去验证它们“到底抓住了谁”。并且许多关键靶点表达量极低，且一旦离开活细胞就会“变样”，导致研发效率低、误差大，大量临床价值极高的靶点长期处于“隐身”状态。

2026年1月1日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士与吴芩研究员团队合作发布最新研究成果。该研究介绍了一种名为SPARK-seq 的全新高通量技术平台，实现了细胞膜表面分子靶点发现与特异性探针识别的“一箭双雕”，标志着膜蛋白标志物发现正式告别“经验筛选”，步入“数字化精准时代”。

SPARK-seq：单细胞里的分子级雷达

针对这一制约精准医疗的瓶颈，医学所团队提出了一个精妙的构思：如果在同一个细胞里，既能“拿掉”靶点，又能实时读取分子的反应呢？SPARK-seq 应运而生。它在单细胞水平上，巧妙地将三类顶尖技术融合：（1）CRISPR基因编辑： 像一把“分子剪刀”，精准剪掉特定的膜蛋白；（2）核酸适体组学： 投放海量“分子猎手”（适体）寻找目标；（3）单细胞多组学： 在同一个细胞里同步读取“谁被剪掉了”、“细胞变了吗”、“谁结合上去了”。这种“三位一体”的逻辑，让靶点的确认从“推测”变成了“直观可见”的数字信号。

▲SPARK-seq原理与设计

一次实验，系统解锁“癌症靶点地图”

利用SPARK-seq，研究团队在单次实验中深度分析了8000多个单细胞，从5000多条序列中精准锁定了8种肿瘤关键膜蛋白的特异性探针。该技术实现了即使是表面丰度相差上百倍的极低丰度靶点，也能被同时识别。并且首次实现了在天然细胞环境中，通过基因扰动直接建立适体与靶点的“因果关系”，有效克服了传统实验中因膜蛋白构象失真导致靶标鉴定难的问题。

▲图2 精准设计梯度耐热水稻实现高温稳产

不只是“能结合”，更要“抓得牢”

SPARK-seq带来的另一个惊喜是：它能自动筛选出“解离慢”的靶向核酸适体探针。 这种慢解离的稳定性在未来临床应用上至关重要——它意味着获取的靶向适体探针能使肿瘤成像信号更强、药物递送更精准、剂量需求更低。此外，通过自主研发的 SPARTA 深度学习框架，团队实现了高达 97% 的核酸识别探针预测准确率，让分子探针从“人工筛选”跨越到“理性设计”。

重构细胞膜表面标志物发现的科学范式

这项研究不仅实现了底层技术的颠覆性突破，更是对化学生物学与分子医学领域长期未解核心问题的系统性回应。它标志着细胞膜表面分子发现从“随机筛选”走向了“逻辑驱动”，为精准医学提供了深度的底层支撑; 在发现维度上，SPARK-seq 首次实现了对常规质谱难以触达的低丰度膜蛋白的系统性覆盖，使大量处于“盲区”的肿瘤微量标志物进入视野；在识别精度上，SPARK-seq 彻底解决了构象敏感靶点在体外回溯中的失真难题，确保探针在原生细胞环境中通过“实战检验”，极大提升了分子药物在复杂生理环境下的转化成功率；在性能评价上，团队前瞻性地确立了以“解离速率”为核心的新标杆，让探针开发从单纯的“识别”进化为对“有效作用时间”的精准控制；在研发范式上，SPARK-seq 将海量实验数据沉淀为数字化训练集，构建了“发现-验证-优化”的 AI 驱动闭环，使分子设计正式迈入“数字化、可设计”的理性时代。

总结而言，SPARK-seq 不仅是一款高效工具，更是一套完整的“分子导航系统”，它让分子医学的每一个决策都建立在真实、高通量且可计算的生物数据之上，为细胞表面标志物的精准挖掘开创了新的范式。

相关研究成果发表在《科学》杂志上。