心脏每天不停跳动，离不开冠状动脉这条输送氧气和营养的高速公路。冠状动脉一旦发生堵塞，下游心肌便会受损甚至坏死。但部分人群心脏自身有一套“应急通道”——侧支动脉，能够绕开堵塞区域恢复供血。
这些“生命之桥”从何而来？过去科学界认为部分侧支动脉可以重新生成，它们来源于已有动脉的“迁移和重组”。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌研究团队通过多种新型遗传谱系示踪技术揭开了重新生成侧支动脉的真正建造者并非已有动脉，而是遍布心肌的毛细血管。相关成果于8月21日在线发表于国际学术期刊《科学》。
多一个标记让难度呈几何级增加 如果把整个血管网络比作交通系统，动脉是宽阔的高速公路，而毛细血管则像羊肠小道。要分辨出侧支动脉究竟是由动脉迁移而来，还是由毛细血管变身的，首先要对这两种组织的细胞进行差异化标记。而周斌研究员团队掌握的一种精准的新技术——双重组酶示踪系统，为研究奠定了基础。 “科学家通过对源头细胞DNA进行分子改造，能够一直追踪该细胞的生长情况，进而判断由该细胞构成的器官或组织是如何演化的。”周斌解释说，“大部分研究中，科学家们只在细胞上标记上一个记号，而我们则是标记上两个。这样了一来就能解决单记号中缺乏特异性的问题，从而更加精准地描绘细胞生长路线图。就像是在地图上进行标记时，原本只有一个横轴，再加上一个纵轴，定位就更加准确了。” 可不要小看仅仅多了一个标记，相关实验小鼠的构建难度呈现出几何级增加。“我们是从2012年开始不断研究和改进双重组酶示踪技术的，其中不仅遭遇了大量的失败，更需要耐心地等待小鼠顺利成长，诞下符合遗传要求的后代。在（原中国科学院上海生命科学研究院）院长基金的支持下，我们成功构建了实验小鼠。”周斌坦言，“我们正在持续改进相关技术，构建不同模型小鼠，让双重组酶示踪小鼠从繁琐的个性化的构建变成通量化的获取。”事实上，在双重组酶示踪技术的支撑下，已有中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的多支科研团队发表了一系列高水平论文。 除了双重组酶示踪技术，周斌研究团队还利用邻近细胞遗传学技术设计了一种“细胞接触历史记录仪”，能够永久记录真正的动脉内皮细胞，且完全不依赖传统标记物和诱导物他莫昔芬。 毛细血管才是“应急车道”铺路者 利用两项创新技术，周斌研究团队将侧支动脉的来源看得一清二楚。就像在夜晚的地图上，不同来源的侧支动脉呈现出绿色和红色的清晰信号。颠覆以往科学认知的是，小鼠的侧支动脉有80%是由毛细血管演化而来，只有20%是之前认为的动脉迁移。这表明，平时的“羊肠小道”在冠状动脉“高速公路”发生中断时会迅速启动“升级改造工程”，不断拓宽、加固，获得动脉的结构和功能，最终成长为连接两条主干道的新侧支动脉“公路”，为受损心肌重新送去血液和养分。 那么，“巷子变大道”的改造工程又是如何完成的呢？研究团队发现，VEGFA分子就像施工“总指挥”，在动物实验中短暂提高受损心脏的VEGFA水平后，毛细血管转变动脉的效率显著提升，小鼠心肌缺血面积减少，心功能得到改善。而VEGF信号过度激活又会产生大量不成熟的“动脉血管”，如同“豆腐渣工程”。周斌团队与香港中文大学吕爱兰团队进一步合作研究发现，VEGFA通过激活关键下游转录因子YY1，引导毛细血管完成向动脉的转变。 这项研究刷新了人们对心脏自我修复能力的认识。未来有望通过精准调控VEGFA-YY1信号通路，激发心脏自身的“生命之桥”的搭建，为缺血性心脏病提供更加温和、有效的新疗法。